1. 传统膜过滤瓶颈与微流控技术的产业突围
过滤是生物制药、水处理、食品加工等工业领域的核心单元操作，传统膜基过滤技术凭借成熟的工艺占据市场主导地位，但膜污染、堵塞问题始终是行业痛点 —— 蛋白吸附、颗粒沉积、生物膜形成会导致过滤效率骤降，频繁的膜更换与维护大幅推高运营成本，大型市政与工业水处理系统的膜系统全生命周期成本甚至可达数千万美元。在此背景下，微流控无膜微滤技术凭借无堵塞、连续运行、低能耗的特性，成为替代传统膜技术的核心方向，而微流控加工工艺的快速迭代，更是推动这项技术从实验室走向产业化应用的关键。
微流控芯片加工技术的进步，让高精度微通道的低成本制造成为可能。目前主流的PDMS 芯片制备工艺，通过光刻胶模具浇筑、PDMS 等离子键合机完成芯片封装，配合 PDMS 对准平台实现多层通道的精准贴合，可批量制备结构复杂的微流控器件。除 PDMS 材料外，玻璃微流控芯片、COC 芯片、PMMA 芯片也凭借不同的理化特性，广泛应用于不同过滤场景；而微纳加工平台的普及，让深硅刻蚀、电子束光刻、阳极键合等工艺能够满足高精度微流道加工的需求，为无膜微滤技术的多样化发展提供了工艺支撑。
图1 基于微流控的无膜过滤系统分类。微流控分离技术大致可分为主动式、被动式和混合式平台。主动式系统依赖外部施加的场（如电场、声场、磁场或光学力）来操控颗粒（例如电泳、介电泳、声泳、磁泳、荧光激活细胞分选术以及光学分选）。被动式系统利用流体动力学效应和通道几何结构产生的力，在无外部场的情况下实现分离（例如确定性侧向位移、水动力疏水分离装置、多孔膜过滤以及惯性微流控技术）。混合式系统整合两种或多种机制——包括被动-被动、被动-主动或主动-主动组合——以提升分离性能、通量或操作稳定性。
2. 微流控无膜微滤核心技术体系
1) 被动式微流控过滤平台：低成本规模化的核心方案
被动式微流控系统无需外部能量输入，仅依靠通道几何结构与流体力学力实现颗粒分离，是目前最具工业规模化潜力的技术路线，主要包括确定性侧向位移（DLD）、惯性微流控、 pinched 流分馏等技术。
确定性侧向位移技术通过微通道内周期性排列的微柱阵列实现尺寸分选，其核心在于通过光刻工艺制备高精度微柱结构 —— 通常采用 SU8 模具作为母版，经 PDMS 浇筑成型后，通过 PDMS 键合机完成芯片封装。传统圆形微柱 DLD 装置易发生堵塞，而三角形微柱、稀疏障碍阵列的设计，可将处理通量提升至 800mL/min，同时显著降低堵塞风险。不过 DLD 技术的分离精度与通量仍存在平衡难题，目前主要应用于白细胞富集、循环肿瘤细胞分离等高精度场景。
惯性微流控是被动式技术中综合性能最优的路线，依靠流体惯性升力与迪恩阻力的平衡，使不同尺寸的颗粒聚焦于不同平衡位置。螺旋形、蛇形微通道是最常用的结构，其中螺旋微流控芯片处理微藻的通量可达 12mL/min，分离效率超过 99%，且能耗仅为传统膜技术的十分之一。3D 打印技术的引入进一步推动了惯性微流控的规模化，刚性 3D 打印螺旋通道可通过垂直堆叠实现通量倍增，40 通道并行的堆叠式芯片已成功应用于生物制药中的细胞收获，细胞存活率超过 90%。此外，惯性微流控无需鞘流的特性，大幅简化了系统设计，降低了微流控系统的运营复杂度。
阵列在微通道中以特定的距离和排列方式排布。图2 用于无膜颗粒分离的被动微流控器件。A）确定性侧向位移技术：该技术通过柱阵列根据颗粒的尺寸、变形能力或形状差异实现颗粒分离。B）水动力色谱微流控技术：该技术依赖于重复表面结构凹槽形成的侧向流场，以及颗粒与这些凹槽的相互作用。C）挤压流分馏技术：在挤压段，不同尺寸的颗粒会被推向通道壁并沿不同的流线运动；在扩张段，随着流线间距增大，不同尺寸的颗粒得以分离，并从各自对应的出口被收集。D、E）惯性微流控技术：基于惯性升力和迪恩曳力，不同尺寸、形状或形态的各类细胞与颗粒会处于不同的平衡位置，可从各自对应的出口被收集。
2) 主动式与混合式平台：高精度生物分离的核心选择
主动式微流控系统依靠电场、磁场、声场等外部力场实现分离，具有更高的分离精度，主要应用于医疗诊断、细胞治疗等高端场景。介电泳技术利用细胞的介电特性差异实现分选，ApoStream® 技术已实现商业化，用于循环肿瘤细胞的富集；磁泳技术通过磁性标记实现细胞分离，具有操作简单、细胞损伤小的优势，但标记物的残留问题限制了其下游应用。声泳技术利用超声驻波的压力节点实现颗粒聚焦，无标记、低损伤的特性使其在细胞治疗中展现出潜力，但设备成本较高、通量较低仍是主要短板。
混合式平台结合了被动式与主动式技术的优势，例如将惯性微流控与介电泳结合，先通过惯性力实现粗分离，再通过介电泳进行精提纯，可将循环肿瘤细胞的富集倍数提升至 162 倍。不过混合式系统结构复杂、成本较高，目前主要应用于实验室研究与高端医疗领域，工业规模化应用仍需进一步简化设计。
声波。D）荧光激活细胞分选（FACS）。图3 主动式微流控装置。A）电泳。该方法依靠电场强度来分离不同电荷的颗粒。B）介电泳。带电或不带电的颗粒可根据其固有特性以及周围介质进行分离。C）声泳。在该方法中，颗粒通过由其特定标志物和荧光标记决定的声学力被激发并分离。E）磁泳。利用磁场产生的力，可对具有不同尺寸、形状、密度和磁性的颗粒进行操控和区分。F）光分选。在光控微流控装置中，颗粒受到聚焦激光束产生的不同力（称为散射力和梯度力）的作用，最终被捕获。FACS 设备可检测并分离不同的细胞和颗粒
3) 离心式无膜微滤系统：高吞吐量工业应用的补充
离心式无膜微滤技术依靠离心力与流体阻力的平衡实现分离，主要包括淘析技术与盘式微流控芯片（Lab-on-a-Disk）。淘析技术已实现商业化，Elutra® 细胞分离系统可用于淋巴细胞的大规模富集，处理通量高且细胞活性好，但设备昂贵、操作复杂。盘式离心微流控芯片将样品制备、分离、检测集成于一张光盘状芯片上，通过旋转产生的离心力驱动流体，具有试剂消耗少、自动化程度高的优势，已应用于食品安全检测、临床诊断等领域，例如 3M 的流感病毒检测芯片，可在 70 分钟内完成从样品处理到结果输出的全流程。
与此同时，即样品制备、分子/蛋白质检测实验，以及图4中：A）颗粒/细胞悬液进入离心淘析器后将被分别回收和收集。B）作用于旋转驱动流的不同力。当颗粒到达其平衡位置时，它们会停止在淘析器腔室内移动并保持静止。通过提高流速或流体密度，颗粒/细胞可以达到平衡速度和角加速度。C）示意图展示了圆盘上不同的分析组件，以及在径向微流控圆盘上进行检测的能力，这些组件由流体产生。
3. 规模化制造与商业化落地进展
近年来，微流控芯片代工与定制服务的成熟，大幅降低了无膜微滤技术的产业化门槛。专业的微流控芯片厂家可提供从微流控芯片设计、模具制备到批量生产的全流程服务，PDMS 芯片、玻璃芯片、COC 芯片的量产工艺已趋于稳定，一次性微流控芯片的成本大幅下降，满足了工业级应用的需求。
在商业化产品方面，惯性微流控技术已率先实现突破，ClearCell FX、Labyrinth 等系统已广泛应用于循环肿瘤细胞分离；Vortex Biosciences 的 VTX-1 系统利用微尺度涡旋捕获肿瘤细胞，可直接处理全血样本。在生物制药领域，堆叠式惯性微流控芯片已用于 CHO 细胞灌流培养、微载体过滤，替代传统的深层过滤技术，显著降低了生产成本。此外，细胞培养芯片、类器官芯片与无膜微滤技术的结合，为药物筛选、毒理学研究提供了全新的平台，微流控细胞共培养芯片可实现细胞的动态培养与实时分离，大幅提升了体外模型的生理相关性。
4. 行业挑战与未来发展趋势
图6 A) 水力旋流器的结构通常由圆柱体组成，同时展示了水力旋流器内部的流体流动特性。经许可转载自Syed等人(2020)的研究。B) 展示了用于颗粒过滤的放大版水力旋流器，其直径与切割粒径之间的关系基于Bradley设计比例绘制。经许可转载自Lv等人(2018)的研究。C) 颗粒运动D) 小型水力旋流器与锥形体的示例，包含两个出口和一个或多个切向入口。顶部出口称为溢流口，更细的颗粒通过该出口排出，该旋流器采用3D打印工艺制造。经许可转载自Han等人(2020)的研究。底部出口称为底流口，收集较大且更重的颗粒。E和F) 水力旋流器的布置示例。E) 经许可转载自Han等人(2020)的研究。
尽管微流控无膜微滤技术取得了显著进展，但仍面临三大核心挑战：一是加工工艺的标准化与成本控制，目前高精度微流控芯片的制造成本仍较高，3D 打印、注塑成型等低成本量产工艺的精度仍需提升；二是系统的稳定性与可靠性，工业级应用要求设备能够连续运行数千小时，而微流控系统的气泡、非特异性吸附等问题仍需解决，通过表面修饰技术（如 PEG 修饰、氨基修饰、醛基修饰）改善通道表面特性，是解决这一问题的关键；三是技术的标准化与监管认可，目前微流控无膜微滤技术缺乏统一的性能评价标准，限制了其在医药、食品等监管严格领域的应用。
未来，微流控无膜微滤技术将朝着三个方向发展：一是规模化与集成化，通过并行化设计与模块化集成，将处理通量从 mL/min 提升至 L/min 级别，满足工业水处理、生物制药大规模生产的需求；二是智能化，将人工智能与微流控技术结合，实现分离过程的实时监测与自动调控；三是混合技术的深度融合，将惯性微流控与微型水力旋流器结合，兼具高通量与高精度的优势，有望成为下一代工业过滤技术的核心方案。随着微流控芯片工厂的建设与产业链的完善，微流控无膜微滤技术将逐步替代传统膜技术，在生物制药、水处理、食品加工等领域掀起一场技术革命。
参考文献：https://doi.org/10.1007/s10404-026-02871-6
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