1. 引言：纳米药物困境与微流控技术的崛起
纳米药物作为精准医疗的核心载体，凭借其高比表面积、靶向递送能力，在癌症治疗、基因疗法等领域展现出巨大潜力。然而，传统纳米颗粒（NPs）制备方法（如薄膜水合法、高压均质化）存在诸多局限：颗粒尺寸不均、批间差异大、有机溶剂残留、封装效率低等问题，严重制约了纳米药物的临床转化。在此背景下，微流控芯片技术以其精准的流体操控能力，成为突破传统制备瓶颈的关键技术，为纳米药物的规模化、标准化生产提供了全新解决方案。
微流控芯片基于微纳加工与 MEMS 加工技术，通过微米级通道实现流体的精准混合与反应控制，结合光刻胶模具、SU8 模具等精密成型工艺，可实现芯片结构的高精度复刻。目前，PDMS 芯片因光学透明性、易加工性及良好的生物相容性，成为微流控领域的核心载体，而 PMMA、COC 等材料则凭借优异的化学稳定性，在特殊药物制备场景中广泛应用。这些芯片的加工过程需依赖微纳加工平台、对准平台等专业设备，通过表面修饰技术（如 PEG 修饰、氨基修饰、环氧基修饰）进一步优化生物相容性与靶向性，为纳米药物制备提供了稳定可靠的反应环境。
2. 微流控技术的核心优势与材料体系支撑
1) 核心技术优势：突破传统制备瓶颈
微流控芯片技术的核心优势在于 “精准可控”，通过 hydrodynamic focusing（流体聚焦）等技术，实现有机相和水相的连续、均匀混合，从而制备出尺寸均一（PDI≤0.3）、单分散性好的纳米颗粒。与传统方法相比，微流控技术无需复杂的后处理步骤，可一次性完成纳米颗粒的合成与修饰，显著降低批间差异，同时减少有机溶剂用量，提升药物封装效率（部分体系可达 80% 以上）。
此外，微流控芯片的通道结构可通过光刻、MEMS 加工技术灵活设计，结合 PDMS 浇筑器、打孔器等配套设备，实现不同反应需求的定制化开发。例如，针对脂质体、固体脂质纳米颗粒（SLN）、聚合物纳米颗粒等不同类型的纳米药物，可通过调整芯片通道尺寸、流体流速比（FRR）、总流速（TFR）等参数，精准调控颗粒粒径（10-250nm），满足不同给药场景的需求。
2) 材料体系与加工工艺：筑牢技术应用基础
微流控芯片的性能发挥高度依赖材料选择与加工工艺。PDMS 作为最常用的芯片材料，具备低玻璃化转变温度（-125℃）、易塑形、光学透明等优势，可通过软光刻、等离子键合技术实现通道结构的精准制备，搭配 PDMS 对准平台、键合对准平台，确保芯片封装的密封性与稳定性。在特殊场景中，PMMA 芯片凭借低成本、机械强度高的特点，通过溶剂压印、热键合工艺批量生产；COC 芯片则以优异的耐溶剂性，成为有机相反应体系的优选。
芯片加工过程中，光刻胶模具、SU8 模具发挥着关键作用，通过 MEMS 加工工艺实现微米级通道的精准复刻，结合微纳加工平台的精密控制，确保芯片通道的尺寸一致性。同时，表面修饰技术（如 PEG 修饰、氨基修饰、醛基化修饰）可优化芯片表面亲疏水性，减少药物吸附损失，提升纳米颗粒的生物相容性与循环稳定性，为纳米药物的体内应用奠定基础。
3. 微流控在纳米药物制备中的具体应用场景
1) 脂质体纳米药物：精准调控与高效封装
脂质体作为临床应用最广泛的纳米载体之一，其传统制备方法存在粒径分布宽、封装效率低等问题。微流控芯片技术通过流体聚焦模式，将脂质有机相（如乙醇溶液）与水相在 PDMS 芯片的微通道中快速混合，利用磷脂分子的自组装特性，一次性制备出单分散性脂质体，粒径可精准控制在 90-230nm。
在实际应用中，微流控芯片可与表面修饰技术协同，通过 PEG 修饰、氨基修饰等方式提升脂质体的长循环能力与靶向性。例如，针对乳腺癌治疗的多药共载脂质体，可在 PDMS 芯片中实现阿霉素与紫杉醇的协同封装，结合 HER2 抗体修饰，显著提升肿瘤靶向递送效率。此外，SU8 模具与光刻胶模具的精准加工，确保了芯片通道的均匀性，为脂质体的规模化生产提供了可能。
图1. 空白脂质体制备的薄膜水合方法。通过该方法制备的脂质体通常具有多分散性；然而，旋转蒸发步骤的时间与所产生的薄膜质量之间存在相关性。水合后的混合速度和温度等因素也会影响脂质体的质量，因此必须对这些因素进行监控。
图2. 溶剂注入法制备空脂质体的流程示意图。溶剂注入法中需要考虑的主要因素是注入时的温度（这会因各个脂质的相变温度不同而有所变化）和注入速率。这些因素会影响所制备脂质体的大小、形状和多分散性。溶剂注入后，通常需要采用微挤出等后续方法来获得具有治疗可行性的制剂。
2) 固体脂质纳米颗粒（SLN）：稳定性与控释性提升
SLN 作为脂质体的重要补充，具备稳定性高、药物控释效果好等优势，但传统高压均质化方法易导致颗粒团聚、批间差异大。微流控技术通过精准控制脂质熔融相与水相的混合速率，利用微纳加工形成的微米级通道实现剪切分散，制备出粒径均一（120-250nm）、PDI<0.2 的 SLN，封装效率较传统方法提升 30% 以上。
在芯片设计中，MEMS 加工技术确保了通道的精准尺寸，结合 PDMS 芯片的温度可控性，可实现脂质的快速冷却结晶，避免药物渗漏。例如，紫杉醇负载的 SLN 通过微流控芯片制备后，经 PEG 修饰可延长体内循环时间，在肺癌模型中展现出更强的肿瘤抑制效果。同时，微流控芯片可与芯片加工设备联动，实现 SLN 的连续化生产，满足工业化需求。
图3. 使用聚碳酸酯滤膜通过挤出法制备脂质体。增加通过膜的挤压次数会降低制剂的多分散性。该过程还应在与脂质相变温度相近的温度下进行，以防止挤出时脂质断裂（以及随后的脂质体破裂）。
3) 聚合物纳米颗粒与混合体系：多功能化定制
聚合物纳米颗粒（如 PLGA、PCL）凭借良好的生物降解性，在基因递送、药物控释中应用广泛。微流控芯片通过溶剂扩散法，在 PDMS 芯片中实现聚合物与药物的快速混合与沉淀，制备出粒径可控的纳米颗粒，结合表面修饰技术（如氨基修饰、羧基修饰）可提升细胞摄取效率。
脂质 – 聚合物混合纳米颗粒（LPHNPs）则融合了脂质的生物相容性与聚合物的稳定性，微流控芯片通过多通道流体混合，实现 PLGA 核心与脂质外壳的精准组装，经 DSPE-PEG 修饰后，显著提升靶向递送能力。例如，索拉非尼负载的 LPHNPs 通过微流控制备，在肝癌模型中展现出更低的毒性与更高的肿瘤富集效率。
图4. 利用微流控系统制备脂质体的示意图。图4. 利用微流控系统制备脂质体的示意图。图改编自Weaver等人[152]。改编自Weaver等人[152]。
4) 无机纳米颗粒：高纯度与均一性控制
微流控技术同样适用于金纳米颗粒、量子点、磁性纳米颗粒等无机纳米药物的制备。通过气体段塞微流控技术，可实现氧化铁纳米颗粒的快速合成，粒径变异系数小于 10%，纯度显著高于传统方法。这些无机纳米颗粒可与微流控芯片集成，用于肿瘤成像与协同治疗，结合 MEMS 加工的微电极阵列，实现药物释放的精准调控。
4. 微流控与器官芯片 / 细胞培养的协同创新
微流控芯片与细胞培养芯片、器官芯片的融合，为纳米药物的体外评价提供了全新平台。类器官芯片、3D 细胞培养芯片通过 PDMS 芯片加工设备构建仿生微环境，模拟体内组织的生理结构，可实时监测纳米药物的细胞摄取、毒性及疗效。
例如，肝器官芯片、肺器官芯片通过微流控技术实现营养物质与药物的精准递送，结合表面修饰的载玻片（如醛基玻片、羧基玻片）固定细胞，可模拟纳米药物在体内的代谢过程。3D 细胞培养芯片则通过微流道加工形成三维培养空间，更真实地反映纳米药物对肿瘤细胞的抑制效果，为临床前研究提供可靠数据。此外，微流控芯片与器官芯片的集成，可实现 “制备 – 检测” 一体化，显著缩短纳米药物的研发周期。
5. 行业应用与未来展望
1) 行业应用场景拓展
微流控芯片技术已在癌症治疗、基因递送、疫苗研发等领域实现突破。在癌症治疗中，靶向性纳米药物通过微流控制备并经表面修饰后，可精准识别肿瘤细胞，降低对正常组织的损伤；在基因递送中，siRNA 负载的纳米颗粒通过 PDMS 微流控芯片制备，结合 PEG 修饰提升稳定性，成功实现体内基因沉默。此外，MEMS 代工、芯片代工服务的成熟，为中小企业提供了低成本的微流控芯片定制方案，推动技术的普及应用。
2) 未来发展趋势
未来，微流控技术将朝着 “集成化、规模化、智能化” 方向发展。3D 打印微流控芯片将简化光刻胶模具、SU8 模具的加工流程，降低成本；与过程分析技术（PAT）的结合，可实时监测纳米颗粒的粒径、封装效率，实现制备过程的闭环控制。同时，微流控芯片与数字微流控、AI 技术的融合，将进一步提升流体操控的精准度，推动个性化纳米药物的研发。
在材料方面，新型生物相容性材料（如亲水修饰的 PDMS、可降解聚合物）将进一步提升芯片的生物安全性；表面修饰技术的创新（如长效亲水处理、靶向分子修饰）将增强纳米药物的靶向性与循环稳定性。此外，微流控技术与 MEMS 加工、微纳加工的深度融合，将实现芯片功能的多元化，为纳米药物的临床转化提供更强大的技术支撑。
微流控芯片技术凭借其精准的流体操控能力、与微纳加工 / MEMS 加工的高度兼容性，以及与表面修饰、器官芯片的协同创新，彻底改变了纳米药物的制备模式。从 PDMS 芯片的基础加工到类器官芯片的功能集成，从脂质体的规模化生产到个性化纳米药物的定制，微流控技术正成为纳米医药行业的核心驱动力。随着材料技术、加工工艺的持续进步，微流控芯片将在精准医疗领域实现更广泛的应用，为疾病治疗带来革命性突破。
参考文献： https://doi.org/10.3390/nano11123440
Dxfluidics product ( standard PDMS chip)
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| Product Code | Outline （mm） | Height （um） | Width （um） | Thickness （mm） | Chip material | Price （CNY） |
| K0001 | 45*20 | 50 | 50&100 | 3+1 | PDMS+Glass | 300 |
| K0002 | 45*20 | 50 | 80&100 | 3+1 | PDMS+Glass | 300 |
| K0003 | 45*20 | 50 | 50&100 | 3+1 | PDMS+Glass | 300 |
| K0004 | 45*20 | 50 | 100&300 | 3+1 | PDMS+Glass | 300 |
| K0005 | 45*20 | 50 | 50&100&150 | 3+1 | PDMS+Glass | 300 |
| K0006 | 45*20 | 50 | 100 | 3+1 | PDMS+Glass | 300 |
| K0007 | 75*25 | 100 | 100&300 | 3+1 | PDMS+Glass | 300 |
| K0008 | 52*25 | 100 | 100&150&200 | 3+1 | PDMS+Glass | 300 |
| K0009 | 35*24 | 100 | 100&200 | 3+1 | PDMS+Glass | 300 |
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