纳米材料作为现代科技的核心基础材料，凭借其独特的物理化学特性，已深度渗透到医药研发、电子制造、能源存储、环境治理等多个战略性领域。从零维量子点到三维复合结构，不同维度与形貌的纳米材料展现出迥异的性能表现，这既为技术创新提供了广阔空间，也给材料合成工艺带来了严峻挑战。
传统纳米材料合成方法长期面临四大核心痛点：其一，尺寸、形貌与分布的精确控制难度大，导致产品性能一致性不足；其二，工艺流程复杂且耗时漫长，难以适配工业化大规模生产需求；其三，原材料成本高昂，且依赖专业化程度极高的实验设备；其四，人工筛选效率低下，严重制约了目标材料的发现速度与优化周期。这些瓶颈共同推动着行业向半自动化、全自动化的合成与筛选体系转型。
近年来，商业化高通量机器人系统与微流控芯片技术相继涌现，Precigenome、Elveflow、Tecan等企业推出的自动化平台显著提升了合成精度与效率。然而，动辄数万美元的初始投入，使得中小型研发机构望而却步。与此同时，微流控芯片加工技术的持续成熟，为构建低成本、高集成度的合成筛选平台提供了全新路径。其中，离心微流控技术凭借其无外接泵、结构紧凑、驱动方式简单等独特优势，成为高通量材料筛选领域最具潜力的技术方向之一。
离心微流控又称芯片实验室（lab-on-a-disc），其核心原理是利用旋转产生的离心力驱动流体在微通道中输运，彻底摆脱了压力驱动或电渗驱动系统对外部泵体、复杂管路与庞大硬件的依赖。这种驱动方式天然支持多腔室并行操作，能够在单张圆盘上实现精准液体计量、试剂顺序递送与多步反应流程的高度自动化，是组合化学与高通量筛选的理想载体。
图1。DC-UltraScreen-90微芯片的设计和制造。a）DC-UltraScreen-90离心微装置设计用于HTP纳米颗粒合成，包括3个主要部件：（1）3D打印盒，（2）稀释剂层和（3）反应物层。b）3D打印盒的结构，具有6个子储存器，用于储存4种反应物（HA、NaCt、NaOH、\(AgNO_{3}\)）和2种稀释剂（\((H_{2} O)\)）。c）基于虹吸的等分结构，用于在高速旋转下在微尺度上进行溶液等分。d）具有集成微虹吸的反应物层的详细结构，用于溶液保留和快速等分。稀释剂层中的两个室系列与反应物层中相应的HA和NaCt室配对，以自动生成HA和NaCt的2个浓度梯度。e）DC-UltraScreen-90微芯片用于自动筛选HA和NaCt的两个组合浓度梯度的功能。f.）展示DC-UltraScreen-90平台紧凑设计的数字图像。
在芯片制造层面，PDMS芯片加工平台是当前微流控领域的主流方案。聚二甲基硅氧烷（PDMS）材料具备光学透明、生物相容性好、弹性佳、易于浇筑成型等诸多优点，通过光刻胶模具或硅模具进行浇筑固化，再配合PDMS等离子键合机完成芯片封合，即可快速制备出包含复杂微流道结构的功能芯片。成熟的PDMS键合对准平台与PDMS芯片对准设备，确保了多层芯片的高精度叠合，这对于实现三维流体网络至关重要。
对于更高精度要求的微纳结构，MEMS加工工艺则提供了更强大的制造能力。微纳加工平台集成了光刻、电子束光刻、深硅刻蚀、薄膜沉积等半导体工艺，能够实现亚微米级的微流道加工与微纳结构制备。电子束光刻技术可制备特征尺寸极小的精密模具，而深硅刻蚀工艺则能在硅片上加工出高深宽比的垂直通道。这些MEMS微纳加工技术的普及，使得微流控芯片的设计自由度与性能上限得到了极大提升。
此外，芯片表面修饰技术在微流控系统中同样扮演着关键角色。通过亲水修饰或疏水修饰调控通道内壁的表面能，可以精确控制流体的润湿行为与流动状态。醛基化修饰、氨基修饰、PEG修饰等功能化表面处理方案，不仅能够优化流体动力学特性，还能为生物分子固定化、细胞黏附调控提供功能界面，这也是微流控芯片拓展至器官芯片、类器官芯片等生物应用领域的重要技术基础。
基于上述技术积累，DC-UltraScreen-90微流控芯片采用了创新的三层堆叠架构：顶层为3D打印的试剂卡匣，包含六个独立储液池；中间为稀释层，用于构建浓度梯度；底层为反应层，承载全部90组反应单元。这种模块化设计既兼顾了功能集成度，又降低了微纳加工的复杂度与制造成本，整套系统硬件成本仅需百美元级别，单片芯片成本更是低于五美元，真正实现了高性能与低成本的有机统一。
高通量合成的第一道技术关卡，是如何将微量试剂精准分配到数十乃至上百个独立反应单元中。传统的分液方案多依赖疏水被动阀、石蜡主动阀或气动阀结构，这些方式要么芯片设计与制造复杂度高，要么需要激光、加热模块等额外外设配合，难以兼顾操作简便性与分液精度。
基于等分的虹吸机制：每个微腔均配备一个微型虹吸管，该结构可在高速旋转过程中保留溶液，同时防止溶液过早流入反应腔室。图2展示了DC-UltraScreen-90微芯片的虹吸式等分结构和双梯度结构。a）储液槽的结构；b）芯片载体上的六个连接端口与芯片上的六个等分通道相对应——稀释层设有两个通道，反应物层设有四个通道。每个通道可自动对其对应的90个微腔进行等分和填充，单块芯片总计可填充540个微腔（6个通道×90个单元）；c、d）虹吸结构；e、f）双梯度生成过程：稀释层与反应物层协同工作，为透明质酸（HA）和氯化钠（NaCl）构建浓度梯度。稀释层通过改变微腔的深度和尺寸实现梯度构建，与反应物层的腔室配合后，可为两种反应物生成精准的梯度体积。
DC-UltraScreen-90芯片创新性地提出了基于微虹吸的分液机制，在每个计量微腔的末端集成一个微型虹吸结构。当芯片以特定转速旋转时，离心力驱动试剂从中心储液池沿螺旋通道向外流动，依次填满各个计量微腔。此时，离心压力与虹吸阀脊处的毛细管压力达到精确平衡，液体恰好停留在虹吸结构内部而不会溢出到下游反应腔，从而完成高精度的体积计量。
这一过程的理论基础源于杨氏-拉普拉斯方程，通过调控虹吸通道的宽度、深度以及芯片径向位置，可以精确计算出不同试剂对应的临界爆发转速。研究团队通过理论建模确定了四种反应试剂的爆发转速阈值，并最终选择4000 RPM作为分液阶段的工作转速，确保所有试剂都能稳定停留在计量腔中，实现540个微腔的同步精准填充。
更具突破性的是该芯片采用的反向两阶段分液策略。传统离心微流控系统通常在低速下完成分液，再以高速驱动混合，但低速分液容易造成通道壁面液体残留，影响体积精度，且高速混合产生的强剪切力可能导致纳米颗粒聚集。而反向策略则反其道而行之：先以高转速完成高精度分液，最大限度减少壁面残留；随后降低转速至2000 RPM，利用虹吸启动后的静压差驱动试剂平缓流入反应腔完成混合。这一设计既保证了分液精度，又避免了高剪切力对纳米产物的破坏，是兼顾通量、精度与产物质量的巧妙工程方案。
组合材料筛选的核心诉求，是在单次实验中系统遍历多个参数维度的组合空间，从而快速定位最优反应条件。对于银纳米颗粒合成而言，还原剂与形貌调控剂的浓度是两个关键变量，二者的不同组合会产出形貌迥异的纳米结构。
图3. DC-UltraScreen-90微芯片的操作。a) 90个反应同时进行溶液上样和分液过程的示意图。b) 展示DC-UltraScreen-90微芯片操作流程的数码照片。c) 双梯度结构细节，通过整合稀释剂层（上层）和反应层（下层）来调整透明质酸（HA）和柠檬酸钠（NaCt）浓度。d,e) 为(c)的放大视图，突出了精确的分液机制以及所有反应物与稀释剂混合后形成的浓度梯度。f) 反应腔中溶液混合的转速优化。
为了在单张芯片上自动构建双参数浓度矩阵，DC-UltraScreen-90设计了稀释层与反应层协同工作的双梯度架构。反应层包含四组共360个计量微腔，分别对应羟胺（HA）、柠檬酸钠（NaCt）、氢氧化钠与硝酸银四种试剂。其中氢氧化钠与硝酸银的体积在全部90个单元中保持恒定，而HA与NaCt的体积则通过差异化的微腔尺寸实现梯度分布。
稀释层作为独立的功能层，包含两组用于HA与NaCt的稀释液微腔。每个稀释微腔的体积经过精确计算，与反应层中对应的试剂微腔体积互补，确保二者混合后总体积恒为10微升。通过这种试剂与稀释液的配对设计，芯片能够自动生成10个梯度的HA浓度与9个梯度的NaCt浓度，交叉组合形成90种不同的反应条件，覆盖了从低浓度到高浓度的完整参数空间。
实验验证结果显示，该双梯度系统展现出极高的生成精度。紫外-可见吸收光谱分析表明，HA浓度在每十个腔室中呈现均匀的线性递减，而NaCt浓度则以每十个单元为一个阶梯逐级下降，二者的浓度线性相关系数均高达0.997以上。同时，全部90个反应单元的回收体积高度一致，平均偏差控制在极小范围内，充分证明了该微流控体系的可靠性与可重复性。仅需六次手动加样，即可替代传统方法中540次移液操作，效率提升近百倍。
研究团队以银纳米颗粒合成为模型体系，全面验证了该平台的高通量筛选能力。银纳米星因其独特的等离子体共振特性，在表面增强拉曼散射、生物传感、光热治疗等领域具有重要应用价值，但其形貌调控机制复杂，传统方法需要耗费大量人力进行条件优化。
图4. 微芯片上双梯度的超快速生成。a) 在单块DC-UltraScreen-90微芯片上同时进行90次反应。b) 梯度显示每10个腔室中透明质酸（HA）浓度逐渐降低，每10个单元后柠檬酸钠（NaCt）浓度呈阶梯式下降。c) 反应腔室的回收体积，体现90个单元的一致性。d) 透明质酸（HA）和柠檬酸钠（NaCt）的颜色强度与反应腔室位置的相关曲线，展现出梯度生成的高度线性与精准度。
实验采用两步还原机制：第一步由羟胺还原银离子形成晶种与初始纳米颗粒，第二步由柠檬酸根进一步还原并主导晶面择优生长，最终形成多臂星形结构。通过双梯度系统同时调控两种还原剂的浓度，研究团队系统绘制了银纳米结构形貌随浓度变化的完整图谱。
筛选结果清晰揭示了两个关键科学规律：其一，羟胺浓度主要决定还原反应的成核过程，低浓度下以球形颗粒为主，随着浓度升高逐步向星形结构转变；其二，柠檬酸钠浓度则直接调控纳米星的尖刺长度与分支密度，是形貌精细调控的主导因素。在极低柠檬酸钠浓度下，即使羟胺浓度很高也难以形成明显的尖刺结构；反之，在低羟胺浓度下适当提高柠檬酸钠浓度，仍可诱导出小尺寸纳米星。这些发现为银纳米星的可控制备提供了系统性的实验依据。
令人惊叹的是，完成全部90组反应条件的筛选，从试剂加载到反应完成仅需不到三分钟。如此极致的筛选效率，得益于离心微流控固有的并行处理能力与微尺度反应的高比表面积加速效应。传统实验室完成同等规模的筛选工作需要数小时甚至数天，而该平台将材料探索的时间尺度压缩了一个数量级以上。
图5. 在DC-UltraScreen-90微芯片上生成的20种代表性反应条件的SEM图像。NaCl的浓度自动设定为0.012%至0.084%，而HA的浓度范围为2.8至23.5毫米。
微流控芯片合成的产物能否直接指导宏观批量生产，是衡量该技术实用价值的核心指标。毕竟芯片上每反应仅35微升的体系，与实际生产中数毫升乃至数升的反应体系存在显著的尺度差异，传质、传热与反应动力学都可能发生变化。
图6. 片内银纳米颗粒合成与传统片外（批量）合成的对比。a、b）在DC-UltraScreen-90微芯片上进行的银纳米颗粒合成（片内）以及使用传统批量方法在小瓶中进行的合成（片外）的数码照片。c）透射电子显微镜（TEM）图像，对比了不同合成阶段下三种代表性反应条件的情况：初始阶段（球形银形貌）、生长阶段（银纳米星形成）和饱和阶段（成熟银纳米星）。上方图为片内合成结果，下方图为小瓶中的批量合成结果。
为了验证工艺的可扩展性，研究人员从90组条件中选取了低、中、高三个代表性浓度组合，分别对应球形、过渡态与成熟纳米星三种典型形貌，在试管中进行了10.1毫升规模的批量合成对照实验。结果表明，尽管反应体积放大了近三百倍，产物的颜色特征与微观形貌均表现出高度一致性，扫描电镜图像证实了芯片筛选结果与批量合成结果的强相关性。
同时，研究也观察到了微尺度反应的速率优势。由于微流控体系具有更大的比表面积与更高效的混合效果，芯片上的纳米结构形成速度明显快于宏观批量反应。在星形结构合成中，芯片上30秒即可观察到明显的纳米星生成，而试管中则需要更长时间才能达到同等程度。这一差异进一步凸显了微流控平台在快速反应筛选方面的独特优势。
可扩展性的成功验证意味着，研究人员可以先在微流控芯片上以极低成本快速遍历广阔的参数空间，锁定最优条件后再直接放大到批量生产，从而大幅降低新材料开发的时间成本与试剂消耗。这种芯片筛选-批量放大的研发新模式，有望重塑纳米材料的开发流程。
DC-UltraScreen-90所代表的双梯度离心微流控技术，为纳米材料高通量合成与筛选提供了一套低成本、高效率、易操作的完整解决方案。相较于动辄数万美元的商业化自动化平台，这套仅需百元级硬件投入的系统，极大降低了微纳加工与高通量筛选的技术门槛，使得中小型实验室也能享受到自动化合成带来的效率红利。
从应用维度看，该技术的价值远不止于银纳米颗粒合成。其通用的双梯度筛选架构与模块化设计，可快速迁移至金纳米颗粒、量子点、金属有机框架等多种纳米材料体系的开发中。在药物研发领域，类似的离心微流控思路可用于化合物库的高通量筛选与反应条件优化；在组合材料学领域，多参数梯度的并行合成能力将加速新型功能材料的发现速度。
值得关注的是，离心微流控与器官芯片、类器官芯片等生物微流控平台在底层制造技术上具有高度共通性。PDMS芯片加工、MEMS微纳加工、表面修饰等通用技术的持续进步，正在推动整个微流控行业向更精密、更集成、更经济的方向发展。随着微纳加工设备的进一步普及与芯片制造成本的持续下降，微流控芯片有望从实验室研究工具逐步走向更广泛的产业应用。
展望未来，该技术路线还有多个值得探索的发展方向。其一，与机器学习算法深度融合，利用AI指导下一轮实验的参数选择，实现闭环自主优化的材料发现系统；其二，拓展更多维度的参数梯度，如温度、pH、反应时间等，构建更高维度的组合筛选空间；其三，集成原位表征模块，实现合成与检测的一体化；其四，进一步提升单芯片的反应单元数量，将通量从百级推向千级。可以预见，随着离心微流控技术的持续演进，纳米材料的研发效率将迎来新一轮的跨越式提升，加速更多创新材料从实验室走向产业应用。
参考文献：DOI: 10.1002/adfm.202512734
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