生命科学与化学微流体技术：微针

微机械加工技术为生物医学仪器提供了巨大商机。针头是最常见、最简单的生物医学仪器之一。通常情况下，皮下注射针用于人体皮肤输送药物和抽吸体液。

通过传统加工方法制造的针头的最小直径约为300微米。这些相对较大的针头会造成疼痛，而且在微米尺度的靶向给药方面精度较低。此外，生物技术的发展要求以微米级的精度输送纳米级的分子。传统的皮下注射针无法满足这些要求。

当前的微机械加工技术已经能够制造出小于300微米极限尺寸的针头。微尺寸技术为这种简单的设备开辟了新的应用领域。微针的主要应用包括：

通过皮肤（透皮或皮内）无痛给药和注射疫苗；

微创眼部给药；

提供活性化妆品成分；

病人监测和诊断；

对组织的闭环化学刺激；

细胞操作；

化学和生化分析中的样品采集和运送。

下图是人体皮肤结构示意图。外层是角质层（SC），厚度为10到15微米，是一种死亡组织。角质层为人体提供保护。

不过，这一层也构成了屏障，限制了药物透皮给药时在皮肤上的传输速率。下一层是活表皮（VE），厚度约为50到100微米。这层组织由活细胞组成，其中的血管能够传输药物，但神经很少。

像针头注射、化学/脂质增强剂、离子渗透、电穿孔、声波和光声效应，都可以提高跨皮肤传输速率，直接注射可在皮下输送药物。

而其他方法则可在皮肤表层形成小孔，以提高药物分子的传输速率。这些方法大多在亚微米尺度上开孔。

微针（MN）是传输通道的另一种选择，其孔径约为微米，大到足以实现高传输速率，但仍然无法造成具有临床意义的损伤。此外，微针还能实现高度局部化，甚至细胞内给药。

如果微针能到达VE区域，就能在无痛的情况下给药。微针应穿透皮肤15到100微米，以实现这一功能。在透皮给药过程中，需要微针阵列来穿刺皮肤。

微针孔产生的微孔可加快药物扩散。微针阵列被认为是一种微创给药装置，可以绕过皮肤屏障向皮肤微循环提供药物。这代表了通过透皮途径进行全身给药。

微针插入皮肤后还可以留在皮肤上。夹有药物凝胶的固体微针阵列可提高通过针头和穿刺皮肤之间间隙的传输速率。除了穿刺功能，微针还可能具有输送功能。

涂有药物的微针可以达到更高的传输速率。空心微针可直接向VE区域皮内输送药物。药物通过微针内部的孔以扩散或压力驱动流动的方式输送。

由于微机械加工技术与微电子技术兼容，因此可以在针头中集成更多的功能。在微针中单片集成传感器可以测量组织和细胞的反应。

药物的化学刺激功能和传感器的反应信号使闭环控制细胞刺激成为可能。微针可以操纵单个细胞并测量其反应。微针的另一个应用是为化学和生化分析进行精确的液体采样。微针体积小，可以提高分配量的分辨率。

根据插入方向相对于基底表面的取向，微针可分为平面内针和平面外针。根据微针的针头可分为实心针头和空心针头。每种类型又可按其基底材料（如硅、金属、聚合物或玻璃）进一步分类。

通过透皮途径给药具有以下优势：

抑制胃肠道降解；

防止首过肝脏代谢；

使用同一种贴片，可将血浆中相对稳定的药物浓度维持长达7天；

避免因注射引起的疼痛、不适和依从性差。

为了利用MN阵列进行给药，人们一直在努力探索各种材料、制造方法和设计，以开发MN技术的给药应用。MN制作高度为50微米至900微米，密度高达2,000MN/cm²。

根据现有资料，MN可以分为五种类型：固体、涂层、空心、可溶解和水凝胶成型。

固体MN需要两步给药法。首先，通过MN在SC中创建临时微孔。然后使用药物制剂。药物通过被动扩散进行运输。固体MN的作用是增强药物制剂的渗透。硅、金属和聚合物已被用于制造固体MN。

第二种方法是使用药物涂层MN。在皮肤应用之前，药物制剂被涂覆在固体MN上。这是一种一步施药过程，但施药量受限于MN阵列的有限表面积。涂层MN已被用于疫苗、蛋白质和肽的快速皮肤给药。

可溶解MN由生物相容性聚合物或糖通过微型模塑工艺制成。MN含有药物制剂。皮肤插入MN阵列后，MN会溶解，随后暴露在皮肤间质中。

通过调整MN的制造工艺或调节MN的聚合物成分，可实现药物的可控释放。水溶性材料或生物可降解聚合物已被用来制作MN阵列。插入皮肤后，MN会溶解或降解，从而释放出药物。

空心微针可通过针内的微型机械装置将液体制剂直接注入皮肤。药物注射可采用各种驱动方法，如扩散、压力或电力。与其他方法相比，这种给药方案能够注入更多的药物。但由于针孔堵塞，药物注射可能会受到限制。

为解决这一问题，可对MN的设计进行修改，在MN针尖一侧开孔。应特别注意设计一个合适的储液器，以便在安全稳定的条件下容纳液体药物。液体药物可能非常不稳定，尤其是在高温条件下。

最后一种方法是一种相对较新的方法，它使用水凝胶形成的基质。MN由交联聚合物制备而成，不含药物。药物装入位于阵列上方的贴片式贮存器中。将MN阵列插入皮肤后，组织间隙液扩散到聚合物MN中，使药物通过膨胀的针头从储液器传输到组织中。

形成水凝胶的针头可以完整地从皮肤上拔出，但由于针尖软化，无法重复使用MN阵列。这一特点可以降低感染传播的风险。

对微针头的要求取决于其应用。微针的一般要求如下：

穿透组织的锋利度；

抗断裂、弯曲和屈曲强度；

针孔内有足够的流速；

针材料的生物相容性；

临床转化的操作考虑因素。

由于MN可渗透到皮肤的有生层，因此使用MN不应导致任何感染。应进行MN灭菌或无菌MN生产，以抑制任何微生物负载向人体传播，降低感染风险。所需流程的设计不应损害MN及其货物的设计。此外，制造MN所用材料的生物相容性也是必须的，以避免局部或全身反应。

更重要的是，应优化基于MN的给药设计，以提高患者和处方者的依从性。MN贴片应提供易于使用的口服和肠外给药替代方法。为此，可使用涂抹器（如弹簧活塞）插入MN，以尽量减少皮肤插入时的个体差异。在给药时，将涂抹器放在皮肤表面，然后按压，使MN穿透表皮。